医院血液科
林遐余卫陈玲珍
艾曲波帕停药后仍能继续维持难治性重型再障患者三系细胞造血功能
摘要
免疫抑制（IST）治疗后，仍有1/4重型再障患者有全血细胞减少的表现。在过去的研究中，我们发现艾曲波帕治疗难治性再障是有效的，44%(11/25)的难治患者可以有造血的恢复。今天我们将继续报道新增加的18例患者对艾曲波帕治疗的有效性和安全性，以及整个研究中43位患者长期随访结果。在用药3-4个月时，43例患者中有17例患者有治疗反应，总的治疗反应率（包括两系或三系细胞治疗反应）为40%。17例治疗有效者中，在继续服用艾曲波帕情况下，大部分（14/17）仍然有持续的造血改善，其中7例患者获得了中性粒细胞、红细胞以及血小板三系的明显增长。停用艾曲波帕后，5例患者在较长时间里仍能维持接近正常的外周血细胞数，中位时间为28.5（9-37）个月；大部分病人在停药后可以维持较稳定的外周血细胞数，中位时间为13（1-15）个月。8例患者（包括6例无效及2例有效患者）在服用艾曲波帕期间出现了新的细胞遗传学异常，其中5例患者出现7号染色体的丢失或部分缺失。到随访期末，入组病人没有一例进展为急性髓系白血病。艾曲波帕对于部分免疫抑制治疗无效的难治性再障患者是有效的，多系血细胞对艾曲波帕的治疗是有反应的，即使在停用艾曲波帕后，患者仍然能继续维持正常的造血功能。
引言
再生障碍性贫血是一种骨髓再生不良及造血干细胞缺乏的骨髓造血功能衰竭综合征。动物模型、免疫激活研究以及免疫抑制（IST）治疗有效等证实了再障的病理生理过程是有免疫介导参与的。原始造血干细胞及祖细胞的缺失在再障中是有深远意义的，即使在免疫抑制治疗有效的患者中也会持续存在这种缺失。随着异基因造血干细胞移植的开展以及免疫抑制治疗的出现，再障患者的预后得到了很大的改善，但是，大约30%的重型再障患者在环孢素及马抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗后仍然有持续的全血细胞减少。只有一小部分患者在第1次强化免疫抑制治疗（ＩＳＴ）失败后对第2次ＩＳＴ治疗是有效的。而剩余的2/3患者，非移植治疗选择是有限的，包括生长因子、输血支持以及雄激素治疗。这部分病人的治疗是有挑战性的。异基因造血干细胞移植对于有合适供者的患者是一种治疗选择，但常常会遭遇感染并发症、移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）以及植入失败（ＧＦ）等障碍，尤其是年龄较大的患者以及没有合适的全相合亲缘供者或无关供者的患者。
促血小板生成素（TPO）是一个关键的造血调控因子。TPO受体c-mpl表达在造血干细胞表面，缺乏c-mpl基因的基因敲除小鼠造血干细胞明显减少。艾曲波帕是一种口服的TPO受体激动剂，它最初用于刺激血小板的生成来治疗免疫性血小板减少症。然而，先天性骨髓衰竭综合征的动物模型及相关深入研究表明ＴＰＯ的信号通路参与造血干细胞的自稳状态和血小板生成。
起初，我们对25例IST治疗失败的难治性再障患者给予了3-4个月艾曲波帕剂量爬坡治疗。44%的患者对该药有血液学反应，且血象改善有力持久。在延伸研究中，设计对艾曲波帕有血液学反应的患者继续服用艾曲波帕治疗，随着时间的推移，我们发现多系血细胞数量有持续的改善。2例治疗无效的患者在3个月及4个月的疗效评估中，出现了7号染色体的缺失。
为了进一步验证和拓展初始的观察结果，我们纳入了新一组患者。在这里，我们在一个更大的队列研究中进行了更长时间的随访，重点观察艾曲波帕疗效的持续性和有效性，以及有明显疗效患者在停药后外周血象的变化和克隆演化的发生率。
方法
研究对象及监督
年7月至年2月，符合入组标准的难治性重型再障患者被纳入本研究。本研究为非随机试验，实验登记在