虽然抗体在抗病原微生物感染方面发挥着关键作用，但自身反应抗体是多种自身免疫性疾病的病理生理学基础。自身反应抗体与其目标抗原的结合，不仅可以抑制或激活细胞信号通路，还可以通过FcγRs和补体结合，导致组织损伤。
尽管涉及自身反应抗体的自身免疫病广泛存在，但目前的治疗方法如使用皮质类固醇激素、B细胞清除抗体利妥昔单抗和静脉注射IVIg等都没有特异性，可能导致严重的副作用。血浆置换是一种替代的治疗方案，但该手术是侵入性的，也可能有潜在的致命不良事件。因此，迫切需要开发更具有选择性、没有广泛免疫抑制作用的靶向疗法。
自身抗体参与多种自身免疫病（文献1）
抗体清除药物
众所周知，FcRn维持IgG水平和体内运输。通过抗体或肽为基础的抑制剂，可以降低IgG水平。这些抑制剂阻断了抗体的Fc段与FcRn的相互作用，降低特异性的IgGs水平，包括保护性抗体。
FcRn参与IgG再循环(TrendsPharmacolSci.Oct;39(10):-.)
抗原特异性抗体清除药物的设计面临两个挑战：
首先，抗原特异性抗体水平与无关特异性抗体相比，丰度通常非常低，这两个抗体池具有相同的恒定区，但有不同的可变区。
其次，被靶向的抗体是双价的，交联可能导致炎症免疫复合物，进一步引起免疫损伤。
Seldegs选择性清除自身抗体
著名的德克萨斯AM大学和南安普敦大学联合开发了一种新型生物药Seldegs（selectivedegradation），选择性清除髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）的特异性抗体，而不影响其他抗原特异性的（保护性）抗体的水平（文献3）。
MOG特异性自身抗体参与了多种脱髓鞘疾病，包括急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、视觉经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、脊髓炎、视神经炎和脑干脑炎等。
MOG抗体相关疾病（MOGAD）影响儿童和成人，可导致严重的神经功能障碍，并经常复发。MOG特异性抗体除了直接损伤髓鞘外，还可以增强中枢神经系统（CNS）常驻APC细胞递呈抗原给自身反应T细胞，进一步加重自身免疫性疾病。
Seldegs的结构
Seldegs是一个MOG-Fc融合蛋白，N端为靶向抗原选择使用单价MOG（避免自身抗体交联），连在双价Fc段；Fc段插入GR/LR（“R”）突变以减少与FcγRs的相互作用并增强与FcRn的结合；C端加入突触蛋白1（Syt1）的C2A结构域，结合细胞表面脂膜中的磷脂酰丝氨酸。
在转基因小鼠模型，Seldegs可以快速清除体内MOG特异性抗体。
使用脑源性人MOG肽（残基35-55；hMOG35-55）免疫huFcγR小鼠，可以诱导轻度EAE疾病，再将多发性硬化症患者血清中分离出的MOG特异性抗体转移入小鼠，则随着抗体量增加，疾病严重程度增加。该EAE模型使用Seldegs进行治疗，显示可以显著改善临床评分。
小编总结
自身抗体是自身免疫疾病发病的重要物质基础，因而自身抗体谱是临床诊断自身免疫性疾病的重要指标。利妥昔单抗通过靶向清除B细胞，减少自身抗体产生，被用于难治性的自身免疫性疾病，如多发性硬化症等。但是利妥昔单抗的副作用是损伤机体正常的B细胞，会破坏机体正常免疫力，引起严重的副作用。Seldegs通过抗原结合自身抗体，再通过增强Fc结合FcRn，选择性降解抗原特异性的自身抗体，可以在清除自身抗体的同时保护机体正常的免疫力。在EAE模型，Seldegs显示了良好的治疗效果，如果能够进入临床使用，将是自身免疫性疾病治疗药物的新突破。
参考文献
1.BurbeloPD,IadarolaMJ,KellerJMandWarnerBM()AutoantibodiesTargetingIntracellularandExtracellularProteinsinAutoimmunity.Front.Immunol.12:.
2.SivaCharanDevanaboyinaetal，Engineeredclearingagentsfortheselectivedepletionofantigen-specificantibodies，NatCommun.May31;8:.
3.WeiSunetal，SelectiveDepletionofAntigen-SpecificAntibodiesfortheTreatmentofDemyelinatingDisease，MolecularTherapyVol.29No3March
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作者：谷语
来源：生物制药小编
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